Битопертин (RG1678) является селективным ингибитором обратного захвата глицина, который в настоящее время находится на стадии III разработки для лечения шизофрении. Тщательные исследования QT для оценки влияния препаратов-кандидатов на реполяризацию сердца и проаритмический потенциал требуются регулирующими органами и являются обычной частью процесса разработки лекарств. Клинически значимый эффект на интервал QT подозревается, если удлинение скорректированного интервала QT (QTc) составляет ≈5 миллисекунд или более, о чем свидетельствует верхний 1-сторонний 95% ДИ для среднего эффекта на QTc не менее 10 миллисекунд.
Целью данного исследования было изучение влияния битопертина на интервал QTc у здоровых добровольцев мужского пола.
Это было рандомизированное, двойное слепое, двойное слепое, плацебо-контролируемое параллельное групповое исследование с использованием битопертина в дозе 30 мг (n = 56) или битопертина в дозе 175 мг (n = 56) один раз в день в течение 10 дней плюс плацебо на 11-й день., моксифлоксацин 400 мг в 1-й день плюс плацебо один раз в день в течение 10 дней (n = 29) или плацебо один раз в день в течение 10 дней плюс моксифлоксацин 400 мг на 11-й день (n = 28). Непрерывные холтеровские ЭКГ были получены на 1-й, 1-й, 10-й и 11-й дни, и скорректированное на плацебо среднее изменение интервала QT, рассчитанное с использованием формулы Фридерисии (QTcF), по сравнению с исходным уровнем, соответствующим времени, на 10-й день было первичной конечной точкой. Фармакокинетические параметры битопертина определяли на 10-й день с использованием методов ВЭЖХ-МС/МС для получения концентрации препарата битопертина в плазме крови. Нежелательные явления регистрировались на протяжении всего исследования.
В общей сложности 169 преимущественно белых здоровых добровольцев мужского пола (средний возраст 31,8 года, диапазон от 19 до 59 лет) были рандомизированы для лечения, 162 завершили исследование. Среднее изменение QTcF с поправкой на плацебо от исходного уровня до 10-го дня приема битопертина составляло от -2,8 до 3,9 миллисекунд. Верхняя граница одностороннего 95% ДИ составляла <10 миллисекунд во все моменты времени при обеих дозах. Не было никакой связи между концентрацией битопертина и изменениями QTcF или другими переменными ЭКГ. Чувствительность анализа была подтверждена скорректированным на плацебо средним изменением QTcF по сравнению с сопоставимым по времени исходным значением в 10,6 миллисекунд (нижняя граница одностороннего 98,3% ДИ, 6,9 миллисекунд) через 4 часа после введения моксифлоксацина. Пиковые концентрации битопертина в плазме крови достигались примерно через 4 часа после приема препарата. Конечное время элиминации t(½) составляло ≈53 часа. Никаких проблем с безопасностью или переносимостью битопертина в любой дозе отмечено не было. Головокружение, тошнота и ухудшение зрения были более частыми в группе битопертина в дозе 175 мг по сравнению с группами битопертина в дозе 30 мг или плацебо.
Многократное введение битопертина в дозе 30 мг или 175 мг не влияло на QTcF у этих здоровых добровольцев мужского пола. ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT01613040.
Авторы исследования: Carsten Hofmann, Ludger Banken, Michael Hahn, Dennis Swearingen, Sandra Nagel, Meret Martin-Facklam
Отзывы пациентов на moxifloxacin