Метамизол (дипирон) – это пролекарство, которое не обнаруживается в сыворотке крови или моче после приема внутрь. Первичный метаболит, 4-метиламиноантипирин (4-МАА), может быть N-деметилирован до 4-аминоантипирина (4-АА) или окислен до 4-формиламиноантипирина (4-FAA) с помощью цитохрома Р450 (CYP)-зависимых реакций. Мы стремились идентифицировать CYP, участвующие в метаболизме 4-МАА, и количественно оценить влияние ингибирования CYP на метаболизм 4-МАА.
Мы исследовали метаболизм 4-МАА in vitro с использованием суперсом, экспрессирующих CYP, и фармакокинетику метамизола в присутствии ингибиторов CYP у субъектов мужского пола.
Эксперименты на суперсомах показали, что CYP1A2 является основным CYP для N-деметилирования 4-MAA и образования 4-FAA, при этом CYP2C19 и CYP2D6 способствуют N-деметилированию. В клиническом исследовании мы исследовали влияние ципрофлоксацина (ингибитор CYP1A2), флуконазола (ингибитор CYP2C19) и комбинации ципрофлоксацин/флуконазол на фармакокинетику метамизола у n = 12 испытуемых мужского пола в рандомизированном, плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. Среднее геометрическое отношение площади под кривой концентрация-время 4-МАА после/до лечения составило 1,17 (90% ДИ 1,09-1,25) для флуконазола, 1,51 (90% ДИ 1,42-1,60) для ципрофлоксацина и 1,92 (90% ДИ 1,81-2,03) для ципрофлоксацина/флуконазола. Флуконазол увеличивал период полувыведения 4-МАА с 3,22 часов на 0,47 часа (95% ДИ 0,13-0,81, P <, 0,05), ципрофлоксацина на 0,69 часа (95% ДИ 0,44-0,94, P <, 0,001) и флуконазола/ципрофлоксацина на 2,85 часа (95% ДИ 2.48-3.22, P <, .001).
CYP1A2 является основным CYP для преобразования 4-MAA в 4-AA и 4-FAA. Увеличение экспозиции 4-МАА за счет ингибирования CYP1A2 и комбинации CYP1A2/CYP2C19 может иметь отношение к дозозависимым побочным реакциям 4-МАА.
Авторы исследования: Fabio Bachmann, Henriette E Meyer Zu Schwabedissen, Urs Duthaler, Stephan Krähenbühl
Отзывы пациентов на fluconazole
Отзывы пациентов на ciprofloxacin