Бортезомиб, противоопухолевое средство с активностью, ингибирующей протеасомы, интенсивно метаболизируется печеночными микросомальными ферментами цитохрома Р450 (CYP) CYP3A4 и CYP2C19. Таким образом, препараты, влияющие на эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакологический профиль бортезомиба. В этом исследовании оценивалось влияние совместного применения мощного индуктора CYP3A4 (рифампицина [рифампицина]) и слабого индуктора CYP3A4 (дексаметазона) на фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность бортезомиба. Пациенты и методы: Пациенты в возрасте ≥18 лет с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой или неходжкинской лимфомой получали внутривенное введение бортезомиба в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни 21-дневного цикла в течение 3 циклов. На этапе 1 пациенты были рандомизированы (1: 1) для приема бортезомиба отдельно или в комбинации с пероральным рифампицином в дозе 600 мг один раз в день на 4-10-й день только в течение 3-го цикла. Если средняя площадь под кривой концентрация-время в плазме (AUC) бортезомиба снижалась на ≥30% при одновременном применении рифампицина, то начинался этап 2, на котором пациенты получали бортезомиб с дексаметазоном по 40 мг один раз в день в дни 1-4 и дни 9-12 только в течение цикла 3. Образцы крови отбирали на 11-14-й день циклов 2 и 3 до и после введения бортезомиба, в заранее определенные моменты времени, для оценки фармакокинетики и фармакодинамики (ингибирование протеасом). Двенадцать пациентов, получавших только бортезомиб, шесть пациентов, получавших бортезомиб плюс рифампицин, и семь пациентов, получавших бортезомиб плюс дексаметазон, были включены в набор для оценки фармакокинетики. Рифампицин снижал среднюю AUC бортезомиба с 0 до 72 часов (AUC(72 часа)) примерно на 45% (223 нг·ч/мл во 2-м цикле против 123 нг·ч/мл в 3-м цикле), в то время как дексаметазон не оказывал никакого эффекта (средняя AUC (72 часа): 179 нг·ч/мЛ в цикле 2 против 170 нг·ч/мл в цикле 3). Ни рифампицин, ни дексаметазон не влияли на параметры ингибирования протеасом в периферической крови. Профили безопасности были одинаковыми во всех группах лечения и соответствовали предыдущему опыту применения бортезомиба.
У пациентов с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой одновременное применение рифампицина уменьшало воздействие бортезомиба, но не влияло на ингибирование протеасом или профили безопасности, одновременное применение бортезомиба и рифампицина уменьшало воздействие бортезомиба. дексаметазон не влиял на воздействие бортезомиба, ингибирование протеасом или профили безопасности. Одновременное применение бортезомиба с сильными индукторами CYP3A4, такими как рифампицин, не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению клинического эффекта, в то время как одновременное применение слабых индукторов CYP3A4, таких как дексаметазон, не влияет на фармакологический профиль бортезомиба.
Авторы исследования: Andrzej Hellmann, Simon Rule, Jan Walewski, Ofer Shpilberg, Huaibao Feng, Helgi van de Velde, Hamina Patel, Donna M Skee, Suzette Girgis, Vernon J Louw
Отзывы пациентов на dexamethasone
Отзывы пациентов на rifampicin
Отзывы пациентов на bortezomib