Мидазолам – бензодиазепиновый снотворный препарат короткого действия, интенсивно метаболизируемый ферментом CYP3A4. Перорально принимаемые азольные антимикотики, включая флуконазол, нарушают метаболизм мидазолама, принимаемого внутрь, на этапах его всасывания и выведения. Мы сравнили влияние перорального и внутривенного введения флуконазола на фармакокинетику и фармакодинамику мидазолама, принимаемого внутрь.
Было проведено двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование в три этапа с участием 9 здоровых добровольцев. Испытуемым вводили перорально 400 мг флуконазола и внутривенно физиологический раствор в течение 60 мин, перорально плацебо и внутривенно флуконазол 400 мг, а также перорально плацебо и внутривенно физиологический раствор. Пероральную дозу мидазолама в 7,5 мг принимали через 60 мин после перорального приема флуконазола/плацебо, т.е. в конце соответствующей инфузии. Определяли концентрации мидазолама, альфа-гидроксимидазолама и флуконазола в плазме крови и измеряли фармакодинамические эффекты до 17 ч.
Как пероральный, так и внутривенный флуконазол значительно увеличивал площадь под кривой зависимости концентрации мидазолама от времени в плазме крови (AUC0-3, AUC0-17) на 2-3-раза, период полувыведения мидазолама увеличивается в 2,5 раза, а его пиковая концентрация (Cmax) в 2-2,5 раза по сравнению с плацебо. AUC0-3 и Cmax мидазолама были значительно выше после приема внутрь, чем после внутривенного введения флуконазола. Как пероральный, так и внутривенный флуконазол усиливал фармакодинамические эффекты мидазолама, но различий между фазами приема флуконазола обнаружено не было.
Мы пришли к выводу, что метаболизм мидазолама при пероральном приеме ингибировался сильнее, чем при внутривенном введении флуконазола.
Авторы исследования: J Ahonen, K T Olkkola, P J Neuvonen
Отзывы пациентов на fluconazole