Генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства семейств цитохрома Р450 (CYP), особенно CYP2D6 и CYP2C19, является наиболее важной причиной вариабельных реакций многих лекарств. Активность ферментов варьируется от полного дефицита, так называемых плохих метаболизаторов (ПМС), до сверхбыстрого метаболизма. В то время как PMs и экстенсивные метаболизаторы (EMs) можно хорошо отличить с помощью генотипирования, фенотипирование необходимо для отделения EMs от промежуточных метаболизаторов (IMs). Целью исследования было оценить, будет ли концентрация мессенджерной РНК (мРНК) для CYP-ферментов в лейкоцитах периферической крови (PBLS) предсказывать системную активность ферментов, позволяя легко и безопасно определять метаболическую активность.
Генотип, фенотип и экспрессию мРНК в PBLs оценивали у 124 здоровых добровольцев европеоидной расы (мужчин и женщин, возрастной диапазон 23-59 лет) три раза (каждые 4 недели). Генотипирование проводили методом аллельной дискриминации Taqman по наиболее распространенным нулевым аллелям для CYP2D6 (*3, *4, *6, *7, и *8) и CYP2C19 (*2 и *3). Для фенотипирования CYP2D6 определяли метаболические соотношения декстрометорфан/декстрорфан в собранной моче (через 8 часов) после введения 30 мг декстрометорфана. Для фенотипирования CYP2C19 мы использовали соотношение концентраций омепразола/гидроксиомепразола в плазме крови через 4 часа после приема 40 мг омепразола. Экспрессию мРНК в PBL для CYP2D6 и CYP2C19 измеряли методом ПЦР Taqman в реальном времени до приема препарата и через 4 часа после него.
Генотипирование CYP2D6 и CYP2C19 показало регулярное распределение EMs и PMs по сравнению с исследованиями сопоставимой популяции. Медиана метаболического соотношения декстрометорфан/декстрорфан составила 0,47 при EMs/IMs и 2,29 при PMs. Медиана метаболического соотношения омепразол/гидроксиомепразол составила 3,06 при EMs/IMs и 35,29 при PMs. Экспрессия мРНК CYP2D6 и CYP2C19 была обнаружена без признаков корреляции с соответствующим метаболическим соотношением.
Результаты не подтверждают концепцию использования профилей экспрессии мРНК для ферментов CYP2D6 и CYP2C19 в PBLS для прогнозирования системной активности ферментов.
Авторы исследования: Jan B Kuhlmann, Georg Wensing, Jochen Kuhlmann
Отзывы пациентов на omeprazole
Отзывы пациентов на dextromethorphan