Вариабельность реакции на наиболее часто используемый класс препаратов для борьбы с астмой, ингаляционные кортикостероиды, представляет серьезную проблему в лечении астмы, особенно у пациентов с резистентностью к стероидам, которые практически не реагируют на лечение.
Мы применили подход системной биологии к первичным клиническим и геномным данным, чтобы идентифицировать и подтвердить гены, которые модулируют стероидный ответ у детей, страдающих астмой.
Мы отобрали 104 белых детей, не испаноязычных, страдающих астмой, получавших ингаляционные кортикостероиды, и определили эндофенотип чувствительности к стероидам (SRE), используя наблюдения за 6 клиническими показателями в течение 4 лет. Мы смоделировали клеточный стероидный ответ каждого субъекта, используя данные ранее опубликованного исследования иммортализованных линий лимфобластоидных клеток при лечении дексаметазоном (DEX) и фиктивным лечением. Мы интегрировали SRE с иммортализованными реакциями и генотипами DEX линии лимфобластоидных клеток, чтобы построить сеть в масштабе генома, используя систему обратного проектирования, прямого имитационного моделирования, идентифицировав 7 генов, модулирующих SRE.
Три из этих генов были функционально подтверждены с использованием стабильного ядерного фактора κ-легкой цепи-усилитель активированного репортера люциферазы В-клеток в эпителиальных клетках легких человека A549, стимуляция цитокинов IL-1β и лечение DEX. С помощью трансфекции малой интерферирующей РНК нокдаун семейства со сходством последовательностей 129 члена A (FAM129A) привел к снижению ответа на лечение стероидами (P <, .001).
С помощью этого системного подхода мы показали, что FAM129A связан с изменением клинической астмы стероидная чувствительность и что FAM129A модулирует стероидную чувствительность в эпителиальных клетках легких.
Авторы исследования: Michael J McGeachie, George L Clemmer, Boris Hayete, Heming Xing, Karl Runge, Ann Chen Wu, Xiaofeng Jiang, Quan Lu, Bruce Church, Iya Khalil, Kelan Tantisira, Scott Weiss
Отзывы пациентов на dexamethasone